Resumen: En los últimos años, la investigación sobre los efectos psicomotores de los cannabinoides ha conducido a la consideración del sistema cannabinoide endógeno como un modulador de los procesos de neurotransmisión implicados en las principales estructuras cerebrales, como los ganglios de la base, que intervienen en la regulación y control del comportamiento motor. Para estudiar las interacciones entre
el sistema cannabinoide endógeno y uno de los principales sistemas neurotransmisión implicado en la conducta motora, el sistema dopaminérgico, se evaluaron los efectos de la desensibilización del sistema cannabionoide endógeno sobre la respuesta neuropsicofarmacológica de la estimulación de los receptores dopaminérgicos D1 y D2, realizándose tres modelos distintos de estos efectos. Primero, se realizó un estudio sobre los efectos comportamentales en el periodo adulto de la activación de los receptores dopaminérgicos D1 y D2 tras el tratamiento perinatal con cannabionoides, comprobando los cambios tranto en la ontogenia de las conductas psicomotoras como en la respuesta de activación dopaminérgica. En un segundo modelo, se estudiaron los efectos comportamentales en el periodo adulto de la activación de los receptores D1 y D2 tras el tratamiento crónico con cannabionoides en el periodo adulto, mostrándose modificaciones en la sensibilidad en la respuesta de estimulación de los receptores D2. Finalmente, en un tercer modelo se estudiaron los efectos neuroquímicos en los ganglios de la base de la activación de los receptores D2 tras el tratamiento crónico con cannabionoides en el periodo adulto, mostrándose distintos efectos en la liberación de dopamina en el estriado dorsal y del neurotransmisor GABA en el globo pálido. En conclusión, tanto los modelos perinatales como los modelos en el periodo adulto han mostrado que la administración crónica con cannabinoides producira alteraciones en el sistema cannabinoide endógeno que repercutiran en su papel modulador de los circuitos de neurotransmisión implicados en la regulación y control de las conductas motoras.
Resumen: La presente Tesis Doctoral tiene como objetivo la evaluación del papel de tres lípidos transmisores (endocannabinoides, oleiletanolamida y ácido lisofosfatídico), que están estructuralmente relacionados en la adquisición y expresión de los condicionamientos inducidos por cocaína. El primer conjunto de estudios se centró en el rol de los endocannabinoides que juegan un importante papel modulador de la neurotransmisión
dopaminérgica. Es decir, el sustrato de actuación de la cocaína y por ello se investigó la función de este sistema en la inducción de condicionamientos. En el segundo estudio, se evaluaron las acciones de las aciletanolamidas no cannabinoides. La oleiletanolamida redujo la actividad locomotora de modo dosis-dependiente y redujo drásticamente las acciones de la cocaína, tanto a nivel agudo (hiperlocomoción) como a nivel de condicionamiento
(preferencia de lugar y sensibilización). El tercer grupo de estudios se realizó en torno al receptor ácido lifofosfatídico LPA1. Este lípido
regula plasticidad y desarrollo. Los animales carentes de LPA1 mostraron alteraciones en locomoción
condicionada pero no en sensibilización y esto se asocia a alteraciones glutamatérgicas en el hipocampo,
indicando un papel del LPA1 en el establecimiento de memorias contextuales. Los resultados obtenidos, indican que el sistema endocannabinoide podría ser una potencial
diana terapéutica para el tratamiento de las patologías relacionadas con una sobre-excitación psicomotriz,
apoyando el papel modulador del sistema endocannabinoide en la regulación de la locomoción mediada por dopamina. Esta modulación se realiza a través de una inhibición del sistema dopaminérgico. La OEA, parece jugar un papel importante en los condicionamientos inducidos por cocaína, mientras que en el caso del LPA estaría centrado en el establecimiento de memoria contextual asociada a la droga. [ABSTRACT]This thesis evaluates the role of three lipids mediators (endocannabinoids, OEA and
lysophosphatidic acid), which are structurally related on the acquisition and expression of cocaineinduced
conditioning. The first set of studies focused on the role of endocannabinoids as modulators of dopaminergic
neurotransmission. This is the substrate of action of cocaine and therefore we investigated the role of this
system in the induction of conditioning and its modulation by cannabionids. In the second study, we evaluated the actions of non-cannabinoid acylethanolamides.
Oleoylethanolamide (OEA) reduced locomotor activity dose-dependently and dramatically reduced the actions of cocaine, both acute (hyperlocomotion) and level of conditioning (place preference and sensitization). The third group of studies focused on lysophosphatidic acid receptor-1 (LPA1). This lipid regulates plasticity and development. Animals lacking LPA1 showed alterations in conditioned locomotion and sensitization but not in behavioral sensitization, this is associated with glutamatergic receptor abnormalities in the hippocampus, indicating a role of LPA1 in establishing contextual memories though modulation of glutamate transmission. The endocannabinoid system could be explored as a potential drug target for the treatment of
cocaine addiction and pathologies related to psychomotor over-excitability. These results support the role
of the endocannabinoid system in the regulation of psychomotor activity in cocaine-induced dopaminergic transmission. These data indicate that endocannabinoids exert a modulatory role on dopamine inhibitor. According with OEA, this seems to play an important role in the conditioning induced by cocaine, while that in the case of LPA this role would be focused on establishing contextual
memories associated with the drug.
